Peptide-loaded Langerhans cells, despite increased IL15 secretion and T-cell activation in vitro, elicit antitumor T-cell responses comparable to peptide-loaded monocyte-derived dendritic cells in vivo.

Purpose: We compared the efficacy of human Langerhans cells (LC) as tumor immunogens in vivo with monocyte-derived dendritic cells (moDC) and investigated how interleukin 15 (IL15) supports optimal DC-stimulated antitumor immunity. Experimental Design: American Joint Committee on Cancer stage III/IV melanoma patients participated in this first clinical trial comparing melanoma peptide-pulsed LC with moDC vaccines (NCT00700167, www.ClinicalTrials.gov). Correlative studies evaluated mechanisms mediating IL15 support of DC-stimulated antitumor immunity. Results: Both DC vaccines were safe and immunogenic for melanoma antigens. LC-based vaccines stimulated significantly greater tyrosinase–HLA-A*0201 tetramer reactivity than the moDC-based vaccines. The two DC subtypes were otherwise statistically comparable, in contrast to extensive prior data in vitro showing LC superiority. LCs synthesize much more IL15 than moDCs and stimulate significantly more antigen-specific lymphocytes with a cytolytic IFN-g profile even without exogenous IL15. When supplemented by low-dose IL15, instead of IL2, moDCs stimulate 5 to 6 logs more tumor antigen–specific effector memory T cells (TEMRA) over 3 to 4 weeks in vitro. IL2 and IL15 can be synergistic in moDC stimulation of cytolytic T cells. IL15 promotes T-cell expression of the antiapoptotic bcl-2 and inhibits candidate regulatory T-cell (Treg) expansion after DC stimulation, countering two effects of IL2 that do not foster tumor immunity. Conclusions: MoDC-based vaccines will require exogenous IL15 to achieve clinical efficacy. Alternatively, LCs can couple the endogenous production of IL15 with potent T-cell stimulatory activity. Optimization of full-length tumor antigen expression for processing into multiple immunogenic peptides for presentation by both class I and II MHC therefore merits emphasis to support more effective antitumor immunity stimulated by LCs

Obiettivi: Abbiamo confrontato l'efficacia di cellule di Langerhans (LC) come cellule presentanti antigeni tumorali in vivo con cellule dendritiche derivate da monociti (modc) e studiato come l'interleuchina 15 (IL15) supporti l’immunità antitumorale indotta dalle cellule dendritiche. Disegno Sperimentale: in questo primo trial clinico sono stati arruolati pazienti affetti da melanoma stadio III / IV (American Joint Committee on cancer) confrontando vaccini costituiti da LC stimolate con peptidi antigenici di melanoma rispetto a modc (NCT00700167, www.ClinicalTrials.gov). E’ stato valutato inoltre l’effetto della IL15 quale supporto all’ immunità antitumorale stimolata dalle DC. Risultati: entrambi i vaccini sono risultati sicuri ed in grado di indurre una risposta immunitaria per gli antigeni di melanoma. I vaccini basati su LC hanno generato in misura significativamente maggiore tetrameri tirosinasi-HLA-A * 0201 rispetto ai vaccini basati su modc. I due sottotipi di DC risultavano statisticamente paragonabili, in contrasto con numerosi dati preliminari in vitro che mostravano superiorità delle LC. LC sintetizzano maggiori quantità di IL15 rispetto alle modc e stimolano in misura significativamente maggiore linfociti antigene-specifici con un profilo di IFN-g citolitico anche in assenza di IL15 esogena. Quando stimolate da basse dosi di IL15, invece che IL2, le modc inducono 5- 6 logaritmi in più di cellule T di memoria effettrici antigene-specifiche (TEMRA) per 3 o 4 settimane in vitro. IL2 e IL15 possono agire in maniera sinergica nelle modc per indurre cellule T citolitiche. IL15 promuove l’ espressione della molecola antiapoptotica BCL-2 nelle cellule T ed inibisce l’ espansione delle cellule T regolatorie (Treg) dopo la stimolazione con DC, contrastando due effetti di IL2 che non favoriscono lo sviluppo di immunità verso antigeni tumorali. Conclusioni: vaccini a base di MoDC richiedono IL15 esogena per ottenere efficacia clinica. In alternativa, le LC possono accoppiare la produzione endogena di IL15 con una potente attività stimolante espansione di cellule T. L’ottimizzazione dell’espressione di antigeni tumorali frazionati in più peptidi immunogenici per la presentazione, da parte sia di classe I e II MHC quindi merita particolare attenzione per supportare una più efficace immunità verso antigeni tumorali promossa da LC